芯片 如果把中央处理器CPU比喻为整个电脑系统的心脏，那么主板上的芯片组就是整个身体的躯干。对于主板而言，芯片组几乎决定了这块主板的功能，进而影响到整个电脑系统性能的发挥，芯片组是主板的灵魂。 芯片组（Chipset）是主板的核心组成部分，按照在主板上的排列位置的不同，通常分为北桥芯片和南桥芯片。北桥芯片提供对CPU的类型和主频、内存的类型和最大容量、ISA/PCI/AGP插槽、ECC纠错等支持。南桥芯片则提供对KBC（键盘控制器）、RTC（实时时钟控制器）、USB（通用串行总线）、Ultra DMA/33(66)EIDE数据传输方式和ACPI（高级能源管理）等的支持。其中北桥芯片起着主导性的作用，也称为主桥（Host Bridge）。 芯片组的识别也非常容易，以Intel 440BX芯片组为例，它的北桥芯片是Intel 82443BX芯片，通常在主板上靠近CPU插槽的位置，由于芯片的发热量较高，在这块芯片上装有散热片。南桥芯片在靠近ISA和PCI槽的位置，芯片的名称为Intel 82371EB。其他芯片组的排列位置基本相同。对于不同的芯片组，在性能上的表现也存在差距。 除了最通用的南北桥结构外，目前芯片组正向更高级的加速集线架构发展，Intel的8xx系列芯片组就是这类芯片组的代表，它将一些子系统如IDE接口、音效、MODEM和USB直接接入主芯片，能够提供比PCI总线宽一倍的带宽，达到了266MB/s；此外，矽统科技的SiS635/SiS735也是这类芯片组的新军。除支持最新的DDR266，DDR200和PC133 SDRAM等规格外，还支持四倍速AGP显示卡接口及Fast Write功能、IDE ATA33/66/100，并内建了3D立体音效、高速数据传输功能包含56K数据通讯(Modem)、高速以太网络传输(Fast Ethernet)、1M/10M家庭网络(Home PNA)等。 芯片的应用 与PCR技术一样，芯片技术已经开展和将要开展的应用领域非常的广泛。生物芯片的第一个应用领域是检测基因表达。但是将生物分子有序地放在芯片上检测生化标本的策略是具有广泛的应用领域，除了基因表达分析外，杂交为基础的分析已用于基因突变的检测、多态性分析、基因作图、进化研究和其它方面的应用，微阵列分析还可用于检测蛋白质与核酸、小分子物质及与其它蛋白质的结合，但这些领域的应用仍待发展。对基因组DNA进行杂交分析可以检测DNA编码区和非编码区单个碱基改变、确失和插入，DNA杂交分析还可用于对DNA进行定量，这对检测基因拷贝数和染色体的倍性是很重要的。 用于DNA分析的样品可从总基因组DNA或克隆片段中获得，通过酶的催化掺入带荧光的核苷酸，也可通过与荧光标记的引物配对进行PCR扩增获得荧光标记DNA样品，从DNA转录的RNA可用于检测克隆的DNA片段，RNA探针常从克隆的DNA中获得，利用RNA聚合酶掺入带荧光的核苷酸。 对RNA进行杂交分析可以检测样品中的基因是否表达，表达水平如何。在基因表达检测应用中，荧光标记的探针常常是通过反转录酶催化cDNA合成RNA，在这一过程中掺入荧光标记的核苷酸。用于检测基因表达的RNA探针还可通过RNA聚合酶线性扩增克隆的cDNA获得。在cDNA芯片的杂交实验中，杂交温度足以除DNA中的二级结构，完整的单链分子（300-3000nt）的混合物可以提供很强的杂交信号。对寡核苷酸芯片，杂交温度通常较低，强烈的杂交通常需要探针混合物中的分子降为较短的片段（50-100nt），用化学和酶学的方法可以改变核苷酸的大小。 不同于DNA和RNA分析，利用生物芯片进行蛋白质功能的研究仍有许多困难需要克服，其中一个难点就是由于许多蛋白质间的相互作用是发生在折叠的具有三维结构的多肽表面，不像核酸杂交反应只发生在线性序列间。芯片分析中对折叠蛋白质的需要仍难达到，有以下几个原因：第一，芯片制备中所用的方法必需仍能保持蛋白质灵敏的折叠性质，而芯片制备中所有的化学试剂、热处理、干燥等均将影响到芯片上蛋白质的性质；第二，折叠蛋白质间的相互作用对序列的依赖性更理强，序列依赖性使得反应动力学和分析定量复杂化；第三，高质量的荧光标记蛋白质探针的制备仍待进一步研究。这些原因加上其它的问题减慢了蛋白质芯片检测技术的研究。 自从1991年Fodor等人［1］提出DNA芯片的概念后，近年来以DNA芯片为代表的生物芯片技术［2～6］得到了迅猛发展，目前已有多种不同功用的芯片问世，而且，有的已经在生命科学研究中开始发挥重要作用.所谓的生物芯片即应用于生命科学和医学领域中作用类似于计算机芯片的器件.其加工制作采用了像集成电路制作过程中半导体光刻加工那样的缩微技术，将生命科学中许多不连续的过程如样品制备、化学反应和检测等步骤移植到芯片中并使其连续化和微型化，这与当年将数间房屋大小的分离元件计算机缩微到现在只有书本大小的笔记本计算机有异曲同工之效.这种基于微加工技术发展起来的生物芯片，可以把成千上万乃至几十万个生命信息集成在一个很小的芯片上，对基因、抗原和活体细胞等进行测试分析，用这些生物芯片所制作的各种不同用途的生化分析仪和传统仪器相比较具有体积小、重量轻、成本低、便于携带、防污染、分析过程自动化、分析速度快、所需样品和试剂少等诸多优点.目前生物芯片已不再局限于基因序列测定和功能分析这样的应用，新派生的一批技术包括：芯片免疫分析技术［7］、芯片核酸扩增技术［8～10］、芯片精虫选择和体外受精技术［11，12］，芯片细胞分析技术［13］和采用芯片作平台的高通量药物筛选技术［14］等.这类仪器的出现将为生命科学研究、疾病诊断和治疗、新药开发、生物武器战争、司法鉴定、食品卫生监督、航空航天等领域带来一场革命.因此，美国总统克林顿在1998年1月的国情咨文演讲中指出：“在未来的12年内，基因芯片将为我们一生中的疾病预防指点迷津”.另外，美国商界权威刊物Fortune［15］对此作了如下阐述: “微处理器在本世纪使我们的经济结构发生了根本改变，给人类带来了巨大的财富，改变了我们的生活方式.然而，生物芯片给人类带来的影响可能会更大，它可能从根本上改变医学行为和我们的生活质量，从而改变世界的面貌”.由于生物芯片技术领域的飞速发展，美国科学促进协会于1998年底将生物芯片评为1998年的十大科技突破之一［16］.现在，生物芯片已被公认将会给下个世纪的生命科学和医学研究带来一场革命，并已成为各国学术界和工业界所瞩目并研究的一个热点. 生物芯片研究状况 本世纪50，60年代以来，微电子技术的迅猛发展使其相关领域也取得了长足的进展，出现了一些新的研究方向，如微机电系统、微光学器件、微分析系统等.这些技术在生物、化学和医学等领域也得到了较广泛的应用，各种生物传感器和微型分析仪器相继出现，如芯片毛细管电泳仪，气体传感器及用于观察单个神经元细胞生长情况的仪器等.1991年Affymax公司Fodor领导的小组对原位合成制备的DNA芯片作了首次报道［1］.他们利用光刻技术与光化学合成技术相结合制作了检测多肽和寡聚核苷酸的微阵列（microarray）芯片.用该方法制作的DNA芯片可用于药理基因组学研究与基因重复测序工作.这一突破性的进展使生物芯片技术在世界范围内开始得到重视.随着近些年来各种技术的进步，生物芯片的应用范围不断扩大，科学家们采用微电子工业及其他相关行业的各种微加工技术在硅、玻璃、塑料等基质上加工制作了各种生物芯片.美国依靠其强大的科技能力和经济实力，在该领域的研究开发中处于领先位置，先后已有几十家生物芯片公司成立，开发出了近20种生物芯片，部分已投入研究应用.在DNA芯片的研究过程中，很多公司都开发了具有自身特色的技术.最早涉足该领域的Affymetrix公司已开发了多种基因芯片，部分芯片已投入商业应用，如用于检测HIV基因与p53肿瘤基因突变的芯片，还有用于研究药物新陈代谢时基因变化的细胞色素p450芯片.Hyseq公司开发的薄膜测序芯片采用的方法不是在未知序列的DNA片段上做荧光标记，而是在已知序列的探针上做标记，每次用不同的探针去与未知序列的DNA片段杂交，通过检测荧光得知杂交的结果，最后利用计算机处理实验结果，组合出待测DNA片段的序列.Synteni公司（现已为Incyte Pharmaceutical并购）研究了一种用玻璃作载体的DNA芯片，利用两种不同的荧光标记物，可同时在芯片上检测正常的信使RNA与受疾病或药物影响后的信使RNA的表达情况.Nanogen公司采用电场以主动出击的方式来操纵芯片上的DNA片段进行杂交，使其系统的反应速度比一般的让DNA随机扩散寻找固化杂交探针的被动式检测更快，使检测时间可减少到几十或几百分之一.Clinical Micro Sensors（CMS）公司正在开发一种非荧光检测芯片，利用电信号来确定DNA杂交中有无失配的情况.除了上述公司外，美国一些著名大学如斯坦福大学、宾夕法尼亚大学、加利福尼亚大学伯克利分校、麻省理工学院、橡树岭国家实验室等一些大学和国家实验室也在进行生物芯片的研究.欧洲一些国家的公司和大学同样也已涉足该领域并取得了明显的成就，日本有几家公司报道了他们的研究结果.最近，我国的清华大学、复旦大学、东南大学、军事医学科学院和中国科学院等机构也开始了这方面的研究工作，如果各方面重视、组织得当、加大资金投入力度、重视知识产权的保护，相信不久的将来在该领域中我国也会占有一席之地.
